Увидеть вирус можно только с помощью электронного микроскопа. Большинству врачей и сами вирусы, и электронные микроскопы знакомы лишь по фотографиям в медицинских книгах. Но болезни, вызываемые вирусами, имеют настолько характерную клиническую картину, что ни микроскопов ни фотографий не надо - все и так ясно.

Принципиальной и наиболее существенной биологической особенностью любого вируса является следующая: вирусы не способны размножаться без помощи клеток организма хозяина!

Вирусы имеют тропность к определённому типу клеток, проникая внутрь которых превращают их в своего рода завод по производству вирусов. Вполне понятно, что работать на два фронта (и на вирус, и на организм) клетка не может, а, следовательно, не может выполнять свое основное предназначение - отсюда и возникают совершенно конкретные симптомы болезни.

Так, например, вирус инфекционного гепатита может существовать и размножаться только в. клетках печени. Вирус эпидемического паротита (свинки) предпочитает клетки слюнных желез, вирус гриппа - клетки слизистой оболочки трахеи и бронхов, вирус энцефалита - клетки головного мозга и т.д. - в отношении каждого вируса можно перечислить определенные клетки и ткани человеческого организма, которые он поражает или может поразить.

Любая клетка организма выполняет целый ряд специфических, только ей присущих функций. После заражения вирусом рано или поздно начинают возникать проблемы. Вирус поразил клетки печени и другие признаки печеночной недостаточности.

Вирус проник в клетки головного возникли расстройства сознания, судороги, параличи.

Какже реагирует организм человека на проникновение любого вируса, естественно начинает с ним бороться - вначале на уровне неспецифического иммунитета (интерферон и т.д.), затем появляются антитела. Антитела нейтрализуют вирус и болезнь заканчивается. Но, все совсем не так просто, как может показаться на первый взгляд.

Т.е. вирус вроде как бы и есть, и он действительно находится внутри определенных клеток, но болезни нет - вирус по каким-то своим «соображениям» не размножается, дожидаясь определенного момента, когда ослабнет иммунитет.

Если вирус способен активно размножаться, он быстро приводит к гибели и разрушению захваченную им клетку. Из распавшейся клетки вирусы попадают в кровь, а там их уже поджидают антитела... Вот и получается, что активные вирусы (т.е. вирусы разрушители клеток), вызывают острые инфекционные болезни (краснуху, корь, свинку, грипп и т.п.), которые длятся ровно столько, сколько надо организму для синтеза антител. А сроки выработки антител совершенно определенны и, как правило, невелики около 5-10 дней. Поэтому всегда можно сказать, сколько будет заразен больной корью

когда исчезнет сыпь. Тот конкретный факт, что вирусы именно внутри клеток человеческого организма, усиливают главнейшие сложности в лечении любых вирусных инфекций.

Очень трудно уничтожить вирус и оставить при этом в живых саму клетку. Неудивительно, что эффективных противовирусных лекарственных препаратов очень мало и все они, как правило, весьма специфичны, - т.е. действуют на строго определенный вирус (например, ремантадин - только на вирус гриппа А) или на строго определенную группу вирусов (например, ацикловир - на вирусы группы герпеса). Традиционная антибактериальная терапия, назначаемая при всех острых и хронических воспалительных заболеваниях (без учёта причинного фактора), не оказывает никакого влияния на вирусные частицы. В большинстве случаев у пациентов с вирусной патологией остаётся только один выход - воспользоваться методикой активного биорезонанса, как наиболее эффективным и безопасным методом терапии.

Аденовирусы (Adenovirus )

Аденовирусные инфекции передаются воздушно-капельным путем от человека к человеку. Вызывают фарингиты, бронхиты, конъюнктивиты, атипичную пневмонию, гриппоподобные заболевания.

Полиомиелит

Возбудитель - вирус полиомиелита. Органы и ткани-мишени: верхние дыхательные пути, центральная и периферическая нервная системы, кишечник. Почти каждый случай заболевания заканчивается летальным исходом или инвапидизацией больного.

Вирус Коксакки (Coxsackie - Virus )

Являются возбудителями диффузного миозита

поперечнополосатых мышц с явлениями некроза (иногда миокарда), отмечается высокая нейротропность - могут вызывать поражение, новые дегенерации и параличи), воспалительные повреждения селезенки.

А также встречается при различных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и менингиальными явлениями.

Вирус Этитейиа-Барра

Первичная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, может отмечаться в детском, подростковом или взрослом возрасте; примерно 50% детей переболевают до 5-ти лет, у большинства из них инфекция протекает субклинически. У взрослых и подростков, в зависимости от различных факторов, она может протекать как субклинически, так и в виде явного клинического синдрома (инфекционный мононуклеоз, синдром хронической усталости). С вирусом Эпштейна-Барр связаны некоторые В-клеточные новообразования. В 90% случаев инфекция протекает бессимптомно. Большинство людей к началу взрослого возраста уже инфицированы. После первичного инфицирования вирус Эпштейна-Барр остается в организме пожизненно. 15-25% здоровых ВЭБ-позитивных взрослых выделяют вирус из ротоглотки. Передача вируса может осуществляться при переливании препаратов крови, но наиболее часто она происходит при непосредственных контактах слизистой рта (поцелуях) между инфицированными и ВЭБ-позитивными лицами. Инкубационный

период составляет 30-50 дней. Основной клинической формой инфекции является инфекционный мононуклеоз. При хроническом мононуклеозе инфекции может развиться так называемый синдром хронической усталости

При типичных случаях инфекционного мононуклеоза отмечается следующая тетрада признаков: утомляемость, повышение температуры, фарингит и лимфаденопатия; при этом у больных могут отмечаться как все перечисленные симптомы, так и только некоторые из них. Обычно в течение нескольких дней больные ощущают недомогание, затем повышается температура, появляется фарингит и аденопатия. Фарингит может протекать тяжело, с выраженной болезненностью, экссудативными явлениями, напоминая стрептококковый фарингит. Может вовлекаться любая группа лимфоузлов; поражение, как правило, симметрично; часто выражена аденопатия передних и задних шейных лимфоузлов.

Иногда единственным клиническим проявлением заболевания может стать увеличение одного лимфоузла или одной их группы. Пик лихорадки обычно приходится на вторую половину дня или начало вечера, температура поднимается приблизительно до 39,5°С, но может достигать и 40,5°С. Слабость обычно максимально выражена в первые 2-3 недели заболевания. Часто отмечается увеличение селезенки и печени. Несколько реже отмечаются пятнисто- папулезные высыпания, желтуха, периорбитальный отек, энантема на нёбе. У большинства больных бывает умеренный лейкоцитоз, обычно в сочетании с более выраженным абсолютным и относительным лимфоцитозом, обусловленным появлением морфологически атипичных лимфоцитов (мононуклеаров). Атипичные лимфоциты могут составлять до 80% общего числа лейкоцитов, но могут и отсутствовать. Обычно инфекционный мононуклеоз проходит самостоятельно. Длительность заболевания различна; острая фаза, как правило, длится около 2-х недель. «Хронизация» симптомов отмечается у практически у всех инфицированных.

При хронической усталости характерны постоянная снижение работоспособности у ранее здоровых людей.

При этом могут отмечаться могут высокая температура, хронический фарингит, увеличение фатических узлов, мышечные и суставные боли, нарушения сна, ухудшение памяти, депрессия, быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмии, дизурия, симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю. Такое состояние продолжается до полугода и более и имеет тенденцию к утяжелению.

Герпес

Герпес - инфекционное заболевание, возбудителем которого является вирус простого герпеса (ВПГ).

Герпес -это самая распространенная вирусная инфекция. Около 90% людей на земле инфицированы герпесом, 30 млн. человек взрослого населения США страдает рецидивирующим заболеванием. Только у 5% инфицированных проявляются симптомы болезни, у остальных она протекает без клинических проявлений. Наиболее часто вирус поражает:

• кожу;
• глаза - конъюнктивит, кератит;
• слизистые оболочки лица;
• слизистые оболочки половых органов;
• Центральную нервную систему - энцефалит, менингит.

Заболевание передаётся половым путем (генито-генитальным, генитапьно-анальным, орально-генитальным), при контакте с больным или носителем ВПГ.

Заражение вероятнее всего произойдет при контакте с больным во время рецидива болезни, а также когда происходит выделение вируса без проявления клинических симптомов. Возможно заражение при орально-генитальном контакте, если у партнёра герпеса лица.

Генитальный герпес вызывается двумя серотипами вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2.

У беременных женщин вирус может вызвать патологию беременности, самопроизвольные аборты, преждевременные роды. В процессе родов возможно инфицирование ВПГ плода.

Вероятность передачи инфекции, а также развития неонатального герпеса у ребенка зависит от ряда условий:

• уровня нейтрализующих антител у матери, которые перешли к плоду трансплацентарно;
• уровня местных антител, которые связывают вирус в генитальном тракте;
• длительности безводного промежутка;
• наличия повреждений кожи ребенка в процессе родоразрешения.
• Заражение ребенка может произойти и после родов, это зависит от того, на сколько активны герпетические проявления у матери.

Патогенез герпеса

Как правило вирус попадает в организм человека через слизистые оболочки и кожу. За счет попадания в аксон нерва возможно его проникновение в нервные клетки дорзальных корешков ганглиев, в которых вирус способен существовать в латентном состоянии. блокируют репликацию вируса, блокада со временем может быть устранена.

Основными свойствами ВПГ являются латентность и вирулентность (возможность реплицировать в центральной нервной системе и вызывать неврологические заболевания). Вирус простого герпеса может существовать в организме человека латентно и вызывать последующие реактивации. Латентность дает возможность вирусу избегать воздействия иммунного ответа организма человека. Реактивация может приводить как к бессимптомному выделению вируса, так и к многократно повторяющимся рецидивам болезни. Возможны поражения слизистых оболочек, кожи (самые распространенные проявления), половых органов и центральной нервной системы. Как будет проявляться латентность зависит и от свойств вируса, и от особенностей организма человека.

Другой особенностью ВПГ является нейроинвазия, его способность проникать из периферических нервных клеток в ЦНС. Нарушая работу иммунной системы, вирус становится причиной вторичного иммунодефицита. Рецидивирующее заболевание нарушает нормальное течение жизни и может привести к нервно-психическим расстройствам.

Клиническая картина герпеса

Существует несколько видов герпетической инфекции:

• первичная;
• непервичная;
• рецидивирующая.

При первичной инфекции в организме человека еще нет антител к герпесу. Болезнь может протекать бессимптомно, но возможно и проявление определенных симптомов. Примерно на 2-14 день с момента заражения появляются местные и общие симптомы, характерные для этой инфекции, начинается выделение вируса, образуются герпетические высыпания. Больной жалуется на головную боль, недомогание, возможна лихорадка. На 2-3 неделе симптомы исчезают, а в последующие несколько недель происходит заживление поврежденного эпителия.

Непервичная инфекция встречается у людей, которые уже имеют антитела к одному из типов герпеса. Бессимптомное выделение вируса в данном случае встречается достаточно редко. Как правило клинические проявления наблюдаются около 2-х недель и не носят столь выраженный характер, как при первичной инфекции. Наиболее часто происходит заражение человека, имеющего антитела к ВПГ-1, типом ВПГ-2.

Рецидивирующая инфекция наблюдается у пациентов, у которых обнаруживаются антитела к реактивированному типу вируса и симптомы генитального герпеса. Для диагностирования этой инфекции необходимо использование типоспецифических серологических и тонких культуральных методов исследования. Клинические проявления при рецидивах носят слабо выраженный характер, а период заживления эпителия составляет до 4-х дней. Около половины пациентов с рецидивирующей инфекцией жалуются на зуд, жжение, болезненность лимфатических узлов.

Рецидивированию генитального герпеса способствуют следующие факторы:

• снижение иммунного статуса;
• переохлаждение и перегрев организма;
• рядпсихических и физиологических состояний;
• интеркуррентные заболевания;
• аборты, введение внутриматочной спирали.

Выделяются три стадии поражения генитальным герпесом:

• поражение наружных половых органов.
• герпетические уретриты, кольпиты, цервициты.
• герпетический эндометрит, цистит, сальпингит.

У женщин герпетические пузырьки обычно образуются на малых и больших половых губах, клиторе, шейке матки. Однако инфекция может проникать в слизистую оболочку матки, трубы, придатки восходящим путем. На месте пузырьков образуются язвочки, которые не кровоточат, а после заживания не оставляют рубцов. Появления герпеса может быть спровоцировано другими инфекциями, передающимися половым путем. Рецидивы, как правило, наступают после менструации или половых сношений.

У мужчин наиболее часто поражаются крайняя плоть, головка полового члена, баланопрепуциапьная бороздка. Для мужчин характерен рецидивирующий характер заболевания, при котором образуются герпетические пузырьки и эрозии. Инфекция может стать причиной герпетического уретрита или баланопостита.

Папилломавирус

Папилломавирус (вирус папилломы человека - ВПЧ) - агент, отвечает за предраковое поражение половых органов, аиногда околоклеточный рак.

Кондиломы

Остроконечные кондиломы (генитальные бородавки), вызываемые папилломавирусом, в последнее время встречаются существенно чаще, чем другие заболевания, передающиеся половым путем (такие как генитальный герпес или гонорея). В США ВПЧ страдают не менее 20 млн. человек, живущих активной половой жизнью, среди которых количество мужчин и женщин примерно одинаково.

Папилломавирусом поражается поверхностный эпителий кожи и слизистых оболочек. Он вызывает развитие остроконечных кондилом, в том числе плоской кондиломы шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Бородавки, вызванные ВПЧ, часто регрессируют, что при поражении плоского эпителия может привести к злокачественным образованиям.

Размер кондилом обычно не превышает 5-7 мм., однако может составлять и несколько сантиметров. Как правило, эти образования не возникают в единственном числе, формируя общий нарост наподобие цветной капусты.

Образования появляются не сразу после заражения вирусом папилломы человека, поскольку он размножается в глубоких слоях эпителия и выходит наружу постепенно, когда слои меняются. После этого, при условии снижения общей сопротивляемости организма, возникают генитальные бородавки, а их носитель становится заразен.

У мужчин наиболее часто кондиломы локализуются:

• крайняя плоть (уздечка, внутренний листок);
• головка полового члена;
• анус.

и наиболее часто кондиломы локализуются у женщин:

• наружные половые органы;
• отверстие мочеиспускательного канала;
• влагалище; шейка матки;
• анус.

Следует отметить, что, являясь доброкачественными образованиями, кондиломы, тем не менее, представляют собой онкологическую угрозу. Выявлена связь между данными наростами и раком половых органов, для женщин, кроме того, существует опасность дисплазии шейки матки, трудных родов. Частой жалобой пациентов становятся болезненные ощущения во время полового акта, следствием которого может стать и повреждение генитальных бородавок, то есть открытие кровотечения.

Папилломавирус, приводит к субклинической инфекции и достаточно редко к образованию кондилом. У более чем 50% пар папилломавирус диагностируется у обоих половых партнёров, что требует их одновременного лечения для достижения стойких результатов. Достаточно часто наряду с ВПЧ обнаруживаются и Другие заболевания, передающиеся половым путем (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, трихомониаз и другие).

Возможна передача вируса как при прямых, так и непрямых контактах характеризуется видоспецифичностью и тканеспецифичностью.

Более 60 различных папилломавирусов насчитывается у человека, и различные типы ВПЧ приводят к различным видам поражений.

Типы ВПЧ:

• низкого онкогенного риска -6, 11;
• среднего онкогенного риска - 31, 33, 35;
• высокого онкогенного риска - 16, 18.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус был открыт в 1956 г. Возбудитель (Cytomegalovirus hominis - ЦВМ) относится к семейству герпесвирусов (Herpesviridae). Вирус имеет сродство к ткани слюнных желез и при локализованных формах обнаруживается только в этих железах. ЦМВ персистирует в организме (сохраняется) пожизненно. Он широко распространен в популяции. Антитела к цитомегаловирусу выявляют у 10-15% подростков. К возрасту 35 лет эти антитела выявляют уже у 40% людей. ЦМВ не очень заразен. Для заражения обычно требуются длительное, тесное общение или многократные контакты.

Цитомегаловирус - заболевание вызванное вирусом семейства герпеса, способное протекать бессимптомно или поражать внутренние органы и центральную нервную систему.

Возбудителем цитомегаловируса является Cytomegalovirus hominis, который попадая в организм один раз, остается там навсегда.

Цитомегаловирусная инфекция, которая способна жить только ворганизме человека, способствует увеличению размеров нормальных клеток хозяина. Попадая в организм, вирус приводит к иммуннойперестройке в организме. Для того чтобы появились симптомы заболевания, т.е. произошел переход от латентной формы к клинически выраженной форме, необходимы провоцирующие факторы: прием цитостатиков илииммунодепрессантов,интеркуррентные заболевания, ВИЧ-инфекция.

Заражение цитомегаловирусом происходит:

• в быту воздушно-капельным путем и контактным - со слюной при поцелуях;
• половым путем: контактным - со спермой, слизью канала шейки матки;
• при переливании крови и трансплантации донорских органов;
• трансплацентарным - внутриутробное инфицирование плода;
• инфицирование ребенка в родах;
• инфицирование ребенка в послеродовом периоде через грудное молоко от больной матери.

Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции

Длительность инкубационного периода составляет от 20-ти до 60-ти дней. Острая фаза болезни длится от 2-х до 6-ти недель: повышение температуры тела и появление признаков общей интоксикации, ознобы, слабость, головная боль, боли в мышцах явления бронхита. В ответ на первичное внедрение развивается иммунная перестройка организма. После острой фазы в течение многих недель сохраняется астенизация, иногда вегетативно- сосудистые расстройства.

Множественное поражение внутренних органов

Наиболее часто ЦМВ-инфекция проявляется как ОРВИ (острая респираторная общее

недомогание, быструю утомляемость, головные боли, насморк, воспаление и увеличение слюнных желез, с обильным выделением слюны и белесоватыми налетами на деснах и языке.

Генерализированная форма ЦМВ-инфекции с поражением внутренних (паренхиматозных) органов. Наблюдается воспаление печеночной ткани, надпочечников, селезенки, поджелудочной железы, почек. Это сопровождается частыми «беспричинными» пневмониями, бронхитами, плохо поддающимися антибиотикотерапии; отмечается снижение иммунного статуса, уменьшается количество тромбоцитов в периферической крови. Нередки поражение сосудов глаза, стенок кишечника, головного мозга и периферических нервов. Увеличение околоушных и подчелюстных слюнных желез, воспаление суставов, кожная сыпь.

Поражение органов мочеполовой системы у мужчин и женщин проявляется симптомами хронического неспецифического воспаления. Если не установлена вирусная природа имеющейся патологи - заболевания плохо поддаются антибиотикотерапии.

Патология беременности, плода и новорожденного - наиболее серьезные осложнения ЦМВ-инфекции. Максимальный риск развития этой патологии возникает при инфицировании плода во время беременности. Однако, необходимо помнить, что проблемы нередко возникают и у беременных с активацией латентной ЦМВ- инфекции с развитием вирусами (выход вируса в кровь) с последующим заражением плода.

ЦМВ - одна из наиболее частых причин невынашивания беременности! Внутриутробная ЦМВ-инфекция плода приводит к развитию тяжелых заболеваний и поражений центральной нервной системы (отставание в умственном развитии, тугоухость). В 20-30% случаев ребенок погибает.

Для лечения цитомегаловируса применяются противовирусные препараты, которые подавляют инфекцию, хотя и не убивают все. Достаточно эффективными методами лечения вирусной патологии являются методы активного биорезонанса. Используемые с этой целью аппараты «Helper» и «Lanta-Z» в сочетании с методиками пассивного биорезонанса, гомсо и информтерапевтическими методами лечения позволяют эффективно бороться со всем спектром инфекционной патологии.

Опоясывающий лишай (Herpes zoster ) Относится к семейству Herpcsviridae. Заболевание характеризуется появлением на коже туловища, головы, конъюнктивы везикулезных высыпаний, сопровождающейся выраженной болезненностью. Предлагается возможность проникновения вируса через плаценту, приводящие к патологии плода. Ткани-мишени: межпозвоночные ганглии, ганглии ЧМН, кожа, ЦНС, конъюнктива.

Герпес простой (Herpes simplex )

Тип 1 является возбудителем острого гингивостоматита и фарингита, афтозного стоматита, герпетической экземы, коньюктивита, менингоэнцефалита. Тип 2 вызывает герпес половых органов и герпес новорожденных. Может играть определенную роль в этиологии рака шейки матки.

Органы и ткани-мишени: центральная и периферическая нервная системы, печень, селезенка, конъюнктива, легкие, надпочечники, половые органы.

Ветряная оспа (Varicella ) Органы и ткани-мишени: дыхательные пути, лимфатические узлы, РЭС, ЦНС, кожа, надпочечники, конъюнктива.

Вирус гепатита A (Hepatitis А) Путь передачи - фекально-оральный. Вызывает инфекционный гепатит - болезнь Боткина. Основная мишень - гепатоциты. Внепеченочные проявления - суставы, кожа, мышечная система, васкулиты, нервная система, почки.

Вирус гепатита В (Hepatitis В) Вызывает сывороточный гепатит. Пути передачи - парентеральный, половой, перенатальный. По сравнению с ВГА характеризуется более тяжелым течением, более высоким уровнем летальности. Основной орган-мишень - печень. Внепеченочные проявления: суставы, кожа, узелковые периартерииты, гломерулонефриты. Имеет тенденцию к хронизации. Хронический ВГВ может привести к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциноме (рак печени).

Вирус гепатита С (не А и не В) (Hepatitis С) Основной путь передачи - гемотрансфузионный, половым путем и через плаценту передается редко. Во многом аналогичен ВГВ. Орган-мишень - печень, гемопоэтические клетки. Частота патологии составляет более 80%.

Вирус эпидемического паротита

Органы и ткани-мишени: центральная и периферическая нервная темы верхние дыхательные пути, конъюнктива, околоушные слюнные железы.

Терапия вирусных заболеваний

При вирусных процессах, в стандартных случаях, сроки терапии могут увеличиваться от 1-го месяца до полугода, т.к. вирусные частицы - это внутриклеточные возбудители, имеющие способность к повторной репликации. В этом случае количество курсов терапии может быть от 4-х до 6-ти, в зависимости от динамики процесса самовосстановления. В ряде случаев лечебный процесс требует динамического наблюдения при помощи сегментарной экспресс- диагностики, резонансного теста или методики Фолля АПК серии ATM. Курсы терапии из 8-10 сеансов по стандартной схеме (7-20-7-20-7) с интервалами от 10-ти до 21-го дня могут сочетаться с пассивной БРТ, иммуномодулирующей и гомотоксической терапией.

При хронически протекающих процессах вирусной этиологии вирусы гепатита, герпеса. Эпштейна-Барра, цитомегаловирусная реакция целесообразно постепенно увеличивать интервалы между проводимыми курсами, от 10-ти дней между 1-м и 2-м курсом, до 14 дней между 3-м и 4-м, 4-м и 5-м, и до 20 дней между

Воздушно-капельный путь передачи, определяющий главные черты эпидемического процесса - вовлеченность всех возрастных групп Тропность вирусов к тканям верхних (в подавляющем большинстве) и нижних отделов дыхательных путей Сходные клинические проявления инфекционного процесса – простудное заболевание Сезонность, географические и климатические особенности Большая восприимчивость детей и подростков

51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005" title="«Классические» возбудители ОРИНовые возбудители ОРИ Вирусы гриппа (А, В и С) РС-вирусы (А и В) Вирусы парагриппа (1, 2, 3, 4А, 4В) Аденовирусы (>51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005" class="link_thumb"> 3 «Классические» возбудители ОРИНовые возбудители ОРИ Вирусы гриппа (А, В и С) РС-вирусы (А и В) Вирусы парагриппа (1, 2, 3, 4А, 4В) Аденовирусы (>51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус г. Бокавирус – 2005г. 51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005"> 51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005г."> 51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005" title="«Классические» возбудители ОРИНовые возбудители ОРИ Вирусы гриппа (А, В и С) РС-вирусы (А и В) Вирусы парагриппа (1, 2, 3, 4А, 4В) Аденовирусы (>51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005"> title="«Классические» возбудители ОРИНовые возбудители ОРИ Вирусы гриппа (А, В и С) РС-вирусы (А и В) Вирусы парагриппа (1, 2, 3, 4А, 4В) Аденовирусы (>51 серотипа) Риновирусы (> 100 типов) Коронавирусы (229Е, ОС43) Метапневмовирус - 2001г. Бокавирус – 2005">

Вирус гриппа А: поражает человека и животных; высокая антигенная изменчивость; причина эпидемий и пандемий. Вирус гриппа В: циркулируют только в человеческой популяции; слабая антигенная изменчивость; описаны только локальные эпидемии. Вирус гриппа С: инфицирует только человека; слабая антигенная изменчивость; эпидемий не вызывает.

Свойства вируса гриппа зависят от антигенной структуры гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Известно 15 субтипов гемагглютинина (Н1-Н15) и 9 субтипов нейраминидазы (N1-N9), которые могут реассортировать в различных комбинациях. ИСТОРИЯ: 1918 г.- пандемия вирус гриппа H1N1 Испанка 1957 г. - вирус гриппа H2N2 Азиатский грипп) 1968 г. – вирус гриппа H3N2 «Гонконгский грипп» 1977 г. – вирус гриппа H1N1 Средняя пандемия Н5N1-птичий грипп гг. – вирус гриппа H1N г. - вирус гриппа А/Нsw1/ N1(A/California/04/2009 Свиной грипп)

Эпидемический процесс Источник возбудителя – Источник возбудителя – больной с первых часов и в течение всего заболевания, изредка – в инкубационном периоде; реконвалесцент (иногда возможна длительная персистенция вируса – до дней) Восприимчивость Восприимчивость – высокая, инфекционный процесс в клинически выраженной форме (возможны бессимптомные формы) Эпидемическое и пандемическое распространение

Вирус гриппа передается легко и незаметно: при разговоре, кашле, чихании Риск заболеть есть у каждого. Самый высокий риск распространения инфекции в коллективах (1 больной здоровых) заражает

Вирусы гриппа прикрепляются к эпителию верхних дыхатель- ных путей и эпителиоцитам при помощи Гемагглютинина. Нейраминидаза разрушает клеточные мембраны и вирус проникает внутрь клетки (эндо- цитоз). Вирусная РНК проникает в клеточное ядро и клетка начи- нает производить вирусные белки. ПАТОГЕНЕЗ ГРИППА

При попадании в верхние дыхательные пути 1-ой вирус- ной частицы уже через 8 час. количество вирусов достигает 103, а концу первых суток – 1023!!! - Попадая в кровь, вирус разносится по организму, поражая эпителий ВДП и энтероциты. - Вирус активирует систему протеолиза, повреждает эндотелий капилляров, повышает проницаемость сосудов, угнетает иммунную систему, что способствует возникновению осложнений. - Пик концентрации вируса приходится на первые сутки заболевания, затем репликация замедляется вследствие нарастания интерлейкинов в назальном секрете, крови и появления вируснейтрализующих антител. ПАТОГЕНЕЗ ГРИППА

Грипп опасен осложнениями, которые подразделяют на две группы: 1) связанные непосредственно с течением гриппа; 2) связанные с присоединением бактериальной инфекции. I группа (1-2 сутки болезни): ОРДС, геморрагический отек легких, серозные менингиты и менингоэнцефалиты, инфекционно-токсический шок, фебрильные судороги. II группа (3-5 сутки болезни): пневмония, отит, синусит, гломерулонефрит, гнойный менингит и менингоэнцефалит, сепсис. Бактериальные осложнения обычно развиваются после некоторого улучшения состояния больного – вновь повышается температура, появляется кашель с мокротой, боли в груди, другие симптомы общей интоксикации.

Лихорадка, озноб; головная боль; боль в области глазных яблок; боль в мышцах спины и конечностей; боль в суставах; респираторные симптомы: сухой кашель, боль в горле, ринит, охриплость, першение в горле, ложный круп (у детей); общая слабость, разбитость.

За 80 лет, прошедших со времен открытия вирусов гриппа, детально изучены: - особенности репродукции вирусов; - закономерности их изменчивости; - патогенез инфекции; - реакции естественного и адаптивного иммунитета. Здравоохранением разработана и ежегодно осуществляется система мероприятий по борьбе с гриппом, включающая: - экспресс-диагностику; - профилактические прививки; -раннюю терапию сезонных подъемов заболеваемости, - экстренную профилактику; - помощь на дому; - госпитализацию по клиническим показаниям. Почему же грипп продолжает оставаться сложно контролируемой инфекцией?

Причины плохой контролируемости гриппа и других ОРИ ПричиныСледствия 1.Убиквитарность, скорость распространения (особенно для гриппа). Эпидемии, пандемии 2. Выраженная контагиозность вирусов Массовость поражений 3.Полиоэтиологичность возбудителейОтсутствие вакцин (за исключением гриппа) против основной массы возбудителей 4. Смешанный характер инфекцийВо время сезонных подъемов заболеваемости циркулирует от 3 и более возбудителей, соотношение которых ежегодно меняется. 5. Постоянный (круглогодичный) высокий фон ОРИ Грипп составляет не более 15%-20% от всей заболеваемости ОРИ 6. Высокий уровень изменчивости антигенных свойств вирусов Ускользание от иммунного ответа, снижение эффективности вакцинопрофилактики 7. Быстро развивающаяся резистентность к препаратам Снижение эффективности терапии 8. Развитие вторичных иммунодефицитовОдна из основных причин многочисленных осложнений и обострений хронических заболеваний 9. ОсложненияПневмонии, синуситы, отиты и др (20-30% случаев) 10. Общее (популяционное) снижение иммунной защиты Повышение чувствительности к инфекциям

Какие существуют методы профилактики гриппа и ОРИ? СПЕЦИФИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ Вакцины Лекарственные средства Народные средства жаропонижающие, противокашлевые, аскорбиновая кислота, поливитамины, антигистамины, интерферрон иммуноглобулин, ремантадин, амантадин, арбидол

Современные вакцины против гриппа Цельновирионная вакцина это цельные инактивированные вирусные частицы Грипповак ИГВ Расщепленная (сплит-) вакцина это высокоочищенные разрушенные вирусы Ваксигрип Флюваксин Флюарикс Субъединичная вакцина содержит только гемагглютинин и нейраминидазу Гриппол плюс Гриппол Инфлювак

Основные характеристики современных вакцин обладают высокой эффективностью и способностью к усилению защитных сил организма; минимум противопоказаний для их использования; можно применять во всех возрастных группах, в том числе для прививки против гриппа детей, начиная с 6-месячного возраста; могут применяться у кормящих грудью и беременных женщин.

Вакцинация среди населения позволила за период с ноября 2012 г. по март 2013г. предупредить Более 49 тысяч случаев гриппа более 60 тысяч случаев ОРИ не гриппозной этиологии сэкономить Сумму, эквивалентную 21,4 миллионам долларов На каждый вложенный доллар 15,4 доллара в т.ч. 6 тысяч осложненных случаев в т.ч. 2 тысячи, которые потребовали бы госпитализации Более 155 тысяч обращений за амбулаторной медицинской помощью

То есть направление роста или движения клеток относительно раздражителя (химического, светового и др.).

Если растение под влиянием раздражителя изгибается к источнику раздражителя, то это положительный тропизм , а если оно изгибается в противоположную сторону от раздражителя, то это отрицательный тропизм .

• Ортотропизм - расположение органа растения вдоль градиента раздражителя.
• Диатропизм - расположение под прямым углом к градиенту раздражителя.
• Плагиотропизм - ориентация под любыми другими углами.

В основе тропизма лежит одно из свойств цитоплазмы клетки - её раздражимость, как ответной реакции на различные факторы внешней среды.

Термин «тропизм» в основном применяют при описании автоматизмов поведения растений . Для характеристики простейших автоматизмов, включённых в сложное поведение животных , исследователи употребляют такое понятие как таксисы . Ранее термин «тропизм» нередко употребляли в зоологии в том же смысле, что термин «таксисы».

Двигательные реакции органов растений на ненаправленные факторы воздействия внешней среды называются настии . Обычной причиной, вызывающей настии, является изменение в тканях растения концентрации кальция и хлора .

Тропизм растений

Ответные реакции растений на различные односторонние воздействия раздражителей внешней среды (свет, земное притяжение, химические вещества и др.) заключаются в направленных ростовых и сократительных движениях (изгибах) органов растения, приводящих к изменению его ориентации в пространстве. Ростовые движения зависят от вида раздражителя, механизм действия которого на растения сложен. Эти движения могут возникать в растущих частях растений, как следствие более быстрого роста клеток, расположенных на одной стороне органа растения (стебле , корне , листе). В органах растения возникают растяжения, связанные с асимметричным распределением в них фитогормонов роста растений - ауксина и абсцизовой кислоты и др.

Тропизмы различают в зависимости от вида раздражителя.

Геотропизм

Фототропизм

Хемотропизм

Хемотропизм вызывает движение растений под влиянием химических соединений. Наиболее яркий пример хемотропизма - рост корней в сторону больших концентраций питательных веществ в почве.

Термотропизм

Движение растений или частей растения в ответ на изменение температуры. Типичным примером термотропизма является скручивание листьев рододендрона при понижении температуры. Мимоза стыдливая также проявляет термотропизм в форме сворачивания листочков на общем черешке листа при понижении температуры.

Аэротропизм

Хемотаксические искривления, наблюдаемые на корнях и стеблях различных растений, подвергающихся одностороннему воздействию газообразных веществ (углекислоты, кислорода и других).

Тропизм микроорганизмов

Тропизм у паразитов выражается в свойстве избирать в качестве среды обитания определённые организмы (видовой тропизм ) или органы (органный , или тканевой , тропизм). Видовой тропизм обусловливает круг

Классификация вирусов

Вирусы могут развиваться только в определенных клетках. Тропизм вирусов - это преимущественные системы органов и тканей организма, в клетках которых вирусы способны к репродукции.

По тропизму вирусы подразделяются на:

• 1. Пантропные (в разных органах и тканях организма)
• 2. Нейротропные (в нервных клетках - вирус бешенства)
• 3. Дерматотропные (в клетках кожи - вирус оспы)
• 4. Эпителиотропные (вирус диареи. Ящура в эпителиальных клетках)
• 5. Пневмотромные (в клетках дыхательных путей, вирус гриппа, аденовирусы)
• 6. Гематотропные (в клетках крови, вирус лейкоза)

Современная классификация вирусов основана на фундаментальных (основных) свойствах вирионов, главными из которых являются:

• 1. тип нуклеиновой кислоты
• 2. морфология вириона
• 3. стратегия вирусного генома
• 4. антигенные свойства белков вируса
• 1, 2, 4 свойства внешне заметные свойства. Стратегия вирусного генома (3) (нуклеиновая кислота0 это обусловленный особенностями вирусного генетического материала, способ вирусной репродукции. Способ репродукции зависит от вирусного генома.

На основании различных признаков вирусы делятся на: семейства, подсемейства, роды и типы. Причем в основе разделения на семейства лежат два признака:

• 1. тип нуклеиновой кислоты
• 2. наличие суперкапсидной оболочки.

Существуют: 7 семейств ДНК-содержащих вирусов, 13 семейств РНК содержащих вирусов.

Названия вирусов (терминология латинская)

Семейство заканчивается на...viridae , подсемейство заканчивается на …virinae , род - на ……virus , тип - применительно к каждому вирусу. Например: Сем. Paramyxoviridae

Род Morbilivirus

Вироиды это агенты, вызывающие болезни растений. Небольшая молекула РНК замкнутая в кольцо (плазмида). РНК может быть в плазмидах. Плазмиды и вироиды совпадают. Отсюда теория, что вирусы являются сбежавшими органоидами (плазмидами).

Механизмы развития вирусной инфекции. Стадии вирусной инфекции. Проникновение вируса в клетку, сборка вирусов и выход из клетки. Противовирусный иммунитет.

Используемая в нашем центре Программа лечения хронических вирусных инфекций дает возможность:

• в короткие сроки подавить активность инфекционного процесса
• эффективно восстановить иммунную защиту организма
• снизить дозы противовирусных препаратов и уменьшить токсический эффект этих препаратов на организм пациента
• повысить чувствительность к традиционным противовирусным препаратам
• профилактировать рецидив инфекции

Это достигается за счет применения:

• метода Криомодификации аутоплазмы позволяющего удалить из организма токсические метаболиты микроорганизмов, медиаторы воспаления, циркулирующие иммунные комплексы
• технологий Инкубации клеточной массы с противовирусными препаратами , обеспечивающих доставку препаратов непосредственно в очаг инфекции
• технологий Экстракорпоральной иммунофармакотерапии , работающих непосредственно с клетками иммунной системы и позволяющих эффективно и на длительное время повысить противовирусный иммунитет

Механизмы развития вирусной инфекции

Стадии вирусной инфекции

На клеточном уровне выделяют три стадии вирусной инфекции:

• адсорбция вируса на клеточной мембране и проникновение вируса в клетку
• экспрессия и репликация вирусного генома
• сборка вирусов и выход вирусов из клетки

Адсорбция вируса на клеточной мембране и проникновение вируса в клетку

Заражение клетки вирусами начинается с адсорбции вируса на клеточной мембране, происходящей благодаря взаимодействию поверхностных белков вируса с мембранными рецепторами клетки. Различные вирусы используют для связи с мембраной клетки разные клеточные рецепторы. Так, например:

• капсидные белки вируса полиомиелита связываются с особым рецептором – CD155
• капсидные белки риновирусов – с молекулами адгезии ICAM-1. CD155 и ICAM-1 – принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов
• капсидные белки ЕСНО-вирусов – с α v β 3 -интегрином
• гемагглютинины внешней оболочки вируса гриппа – с остатками сиаловой кислоты
• гликопротеиды внешней оболочки ВИЧ – с молекулой CD4 и рецепторами хемокинов
• гликопротеиды внешней оболочки вируса простого герпеса – с гепарансульфатом и рецептором ФНО
• гликопротеиды вируса Эпштейна–Барр – с рецептором фрагмента компонента комплемента C3d (CD21) на поверхности В-лимфоцитов

Температура, как правило, мало влияет на адсорбцию вирусов (при 4°С и при 37°С скорость этого процесса практически одинакова). Связывание вирусов с мембранными рецепторами не защищает вирусы от нейтрализации антителами.

Адсорбированные вирусы проникают в клетку с помощью эндоцитоза или путем слияния с клеточной мембраной. Оказавшись в цитоплазме, вирусы освобождаются от большинства белков (раздевание вирусов ) и начинают реплицироваться. Проникновение в клетку, раздевание и репродукция вирусов зависят от интенсивности энергетического метаболизма клетки и биохимических изменений, происходящих в клеточной мембране и цитоскелете. Так, при температуре ниже 37°С проникновение вирусов в клетку замедляется.

Пусковым фактором проникновения вируса в клетку обычно служит связывание некоторых поверхностных белков вируса с мембранными рецепторами клетки . Эти белки представлены на поверхности вирусов по крайней мере несколькими молекулами, а количество мембранных рецепторов обычно достигает нескольких сотен.

В месте контакта вируса с клеточной мембраной происходит агрегация рецепторов, которая запускает механизм внутриклеточной передачи сигнала и стимулирует изменения в клеточной мембране. Адсорбция вируса обычно воспринимается клеткой как присоединение «нормального» лиганда к соответствующему рецептору.

Адсорбция многих вирусов запускает эндоцитоз, начинающийся с образования на мембране окаймленных ямок, покрытых клатрином. Затем формируются эндосомы, в составе которых вирусы поступают в цитоплазму. Данный способ проникновения в клетку характерен для пикорнавирусов, вирусов гриппа и аденовирусов. Последующее слияние вирусов с мембраной эндосом стимулируется понижением рН в эндосоме.

Влияние рН на процесс проникновения хорошо изучено у вируса гриппа. В адсорбции этих вирусов, агрегации рецепторов и эндоцитозе важную роль играют гемагглютинины внешней оболочки. Конформационные изменения гемагглютинина, возникающие при низком рН в эндосоме, приводят к выходу на поверхность молекулы амфифильных доменов, что приводит к слиянию внешней оболочки вируса и эндосомальной мембраны.

На молекулярном уровне процессы слияния с мембраной и раздевания большинства вирусов изучены плохо. В результате слияния липиды и белки внешней оболочки вируса смешиваются с липидами и белками клеточной мембраны, а нуклеокапсид вируса оказывается в цитоплазме.

У сложных вирусов в адсорбции и слиянии с клеточной мембраной могут последовательно участвовать разные белки внешней вирусной оболочки. Есть данные, что в разных тканях или на разных поверхностях эпителиальных клеток механизмы адсорбции вирусов и их проникновения в клетку неодинаковы.

Экспрессия и репликация вирусного генома

После проникновения вирусов в клетку и раздевания – вирусный геном и связанные с ним вирусные белки оказываются в цитоплазме. Внутри зараженной клетки происходят:

• репликация вирусного генома
• синтез структурных вирусных белков, из которых собираются новые вирусы

Существует определенный порядок транскрипции вирусных мРНК, которые затем транслируются с образованием белка. Репликация вирусного генома и сборка нуклеокапсидов большинства РНК-содержащих вирусов происходят в цитоплазме, а большинства ДНК-содержащих вирусов – в ядре.

Вирусная плюс-цепь РНК может непосредственно служить матрицей для синтеза белка , поэтому такие вирусы не имеют в своем составе ферментов. Проникшая в клетку вирусная РНК взаимодействует с рибосомами зараженной клетки с помощью участка, называемого внутренним сайтом связывания рибосомы (IRES), и инициирует трансляцию полипротеина.

Протеазный компонент полипротеина расщепляет его с образованием вирусной РНК-полимеразы и других вирусных белков. Продуктом транскрипции вирусного генома (плюс-цепи РНК) является комплементарная цепь РНК (минус-цепь), на матрице которой при участии вирусной РНК-полимеразы синтезируются вирусные геномы (плюс-цепи РНК) и мРНК. Сборка РНК-содержащих вирусов с плюс-цепью осуществляется в цитоплазме.

В составе РНК-содержащих вирусов с минус-цепью РНК находится РНК-полимераза, которая проникает в клетку вместе с вирусным геномом. Большинство вирусов этого типа полностью реплицируются в цитоплазме. Вирусная РНК-полимераза осуществляет транскрипцию мРНК, а также полной комплементарной РНК (плюс-цепи). На матрице последней синтезируется вирусный геном (минус-цепь).

В результате трансляции мРНК синтезируются вирусная РНК-полимераза и другие вирусные белки.

Необычными свойствами обладает вирус гриппа: геном этого вируса представлен сегментированной минус-цепью РНК, причем образование мРНК и комплементарной плюс-цепи РНК происходит в клеточном ядре. Сегменты вирусной РНК проникают в ядро вместе с вирусной РНК-полимеразой и вспомогательными белками. В ядре протекают два процесса, необходимые для репродукции вируса гриппа:

1. процессинг вирусной РНК (перенос 5"-концов клеточных мРНК, содержащих 7-метилгуанозин, на плюс-цепи вирусной РНК и полиаденилирование З"-конца) и
2. сплайсинг некоторых РНК вируса гриппа

Процессинг облегчает узнавание вирусных мРНК рибосомами и способствует трансляции. Сборка РНК-содержащих вирусов с минус-цепью РНК, в том числе вирусов гриппа, происходит в цитоплазме.

Геномы большинства ДНК-содержащих вирусов (за исключением поксвирусов) транскрибируются в ядре клетки-хозяина с помощью клеточной РНК-полимеразы II.

Синтез и процессинг мРНК у этих вирусов практически полностью осуществляется за счет клеточных механизмов (несколько вирусных белков участвуют только в регуляции транскрипции).

У многих ДНК-содержащих вирусов транскрипция происходит в три этапа, во время которых избирательно считываются сверхранние, ранние и поздние гены.

Нуклеокапсиды герпесвирусов проникают в цитоплазму вместе с белками матрикса, затем этот комплекс транспортируется вдоль микротрубочек к порам ядерной оболочки и далее в ядро. Белки матрикса вместе с клеточными факторами транскрипции запускают транскрипцию сверхранних генов. У герпесвирусов продукты сверхранних генов, так называемые сверхранние белки, играют роль трансактиваторов и необходимы для начала транскрипции ранних генов.

Однако у других ДНК-содержащих вирусов транскрипция ранних генов может происходить и без участия сверхранних белков.

Большинство ранних генов кодируют белки, осуществляющие репликацию вирусной ДНК и запуск транскрипции поздних генов.

Поздние гены кодируют главным образом структурные белки, необходимые для сборки вирусов и выхода собранных вирусов из зараженной клетки. Транскрипция поздних генов зависит от репликации ДНК и прекращается в присутствии ингибиторов репликации.

Для каждого семейства ДНК-содержащих вирусов характерен уникальный механизм репликации ДНК.

Геном герпесвирусов представлен линейной ДНК, которая в зараженной клетке замыкается в кольцо. Кольцевые молекулы вирусной ДНК реплицируются по механизму «катящегося кольца» с образованием длинных линейных конкатемерных молекул, состоящих из многих копий вирусного генома. Затем конкатемерные молекулы расщепляются на полноценные вирусные геномы. В репродукции герпесвирусов участвуют вирусная ДНК-полимераза и вирусные ферменты, увеличивающие внутриклеточную концентрацию дезоксинуклеозидтрифосфатов – структурных элементов ДНК.

Репликация линейных геномов аденовирусов происходит при участии вирусной ДНК-полимеразы и нуклеотид-белкового комплекса, выполняющего роль праймера.

Двухцепочечные кольцевые геномы паповавирусов реплицируются с сохранением кольцевой структуры. Репликация осуществляется клеточными ферментами, а для запуска репликации необходим ранний вирусный белок – Т-антиген. Иногда геномы паповавирусов (например, папилломавирусов) встраиваются в хромосому зараженной клетки, что приводит к усиленной экспрессии вирусных белков и неконтролируемому делению клетки. Интеграция паповавирусов в клеточный геном может стать причиной злокачественного новообразования, например рака шейки матки.

В отличие от репродукции других ДНК-содержащих вирусов, репродукция поксвирусов полностью происходит в цитоплазме. Эти вирусы содержат факторы транскрипции, РНК-полимеразу, а также набор ферментов, обеспечивающих процессинг мРНК (присоединение 7-метилгуанозина, полиаденилирование).

Геном поксвирусов имеет уникальное строение: комплементарные цепи двухцепочечной ДНК на обоих концах ковалентно соединены между собой, так что в действительности геном состоит из одноцепочечной кольцевой молекулы ДНК. Кроме того, в геноме имеются инвертированные концевые повторы. Репликация вирусной ДНК начинается с расщепления одной из цепей в области инвертированных концевых повторов; затем одновременно на обоих концах генома начинается синтез комплементарной цепи, который осуществляет вирусная ДНК-полимераза. Праймером служит прилегающий к месту расщепления короткий участок расщепленной цепи (самозатравочный механизм). Поксвирусы, как и герпесвирусы, кодируют несколько ферментов, способствующих репликации ДНК путем увеличения концентрации дезоксирибонуклеозидтрифосфатов.

Вирусы, использующие обратную транскрипцию

Геном ретровирусов и вируса гепатита В на разных стадиях цикла размножения образован или РНК, или ДНК.

Ретровирусы имеют диплоидный геном, представленный двумя идентичными плюс-цепями РНК; вирусы содержат также ферменты – обратную транскриптазу и интегразу.

Только у ретровирусов на матрице вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы синтезируется двухцепочечная ДНК – провирус. Затем провирус встраивается в хромосому клетки-хозяина. Интеграция провируса с клеточным геномом – обязательный этап жизненного цикла этих вирусов. В геноме человека обнаружены нуклеотидные последовательности эндогенных ретровирусов, поэтому не исключено, что существуют пока неизвестные ретровирусы человека, способные к репродукции.

Транскрипцию интегрированного провируса с образованием мРНК и геномной РНК обеспечивает вирусный промотор. Транскрипция контролируется клеточными и вирусными регуляторными факторами.

Так, относящиеся к подсемейству Oncovirinae Т-лимфотропные вирусы человека типа 1 и 2 (возбудители тропического спастического парапареза и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых) помимо характерных для всех ретровирусов структурных белков, обратной транскриптазы, интегразы и белков внешней оболочки синтезируют также белки Tax и Rex, регулирующие транскрипцию и процессинг РНК.

У относящихся к подсемейству Lentivirinae ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в результате альтернативного сплайсинга образуются многочисленные мРНК, кодирующие регуляторные белки Tat, Rev, Nef, Vpr, Vpu (у ВИЧ-1) и Vif. Сборка ретровирусов происходит вблизи клеточной мембраны. Нуклеокапсиды формируются из двух идентичных молекул РНК, включающих полный вирусный геном, клеточной тРНК и структурных белков, образующихся при разрезании полипротеина Gag. Внешнюю оболочку вирусы приобретают, отпочковываясь в участках клеточной мембраны, содержащих вирусные гликопротеиды.

Геном вируса гепатита В, относящегося к семейству гепаднавирусов, состоит из кольцевой частично двухцепочечной ДНК. Цепи вирусной ДНК ковалентно не замкнуты. После проникновения вируса в цитоплазму короткая цепь вирусной ДНК достраивается с помощью вирусной ДНК-полимеразы с образованием полностью двухцепочечной ДНК. Затем ковалентно замкнутая вирусная ДНК поступает в ядро и сохраняется там в виде эписомы. Здесь вирусная ДНК транскрибируется при участии клеточной РНК-полимеразы II с образованием полных РНК-копий вирусного генома и коротких мРНК. Полные РНК-копии вирусного генома, содержащие концевой повтор (то есть они длиннее исходной ДНК), 7-метилгуанозин на 5"-конце и полиаденилатный «хвост» на З"-конце, транспортируются в цитоплазму клетки и включаются в вирусный нуклеокапсид. Вирусная ДНК-полимераза, обладающая также активностью обратной транскриптазы, синтезирует на матрице РНК минус-цепь (кодирующую) ДНК, РНК разрушается и частично замещается короткой плюс-цепью (некодирующей) ДНК.

Сборка вирусов и выход их из клетки

Как только вирусные нуклеиновые кислоты и вирусные структурные белки синтезированы в достаточном количестве, начинается сборка вирусов.

Сборка и выход из клетки зрелых вирусов означает завершение фазы вирусной инфекции (эклипс-фазы), во время которой зрелые вирусы в зараженных клетках не обнаруживаются.

Включение нуклеиновых кислот в вирусные нуклеокапсиды у всех РНК-содержащих вирусов происходит в цитоплазме, а у всех ДНК-содержащих вирусов – в ядре. Исключение составляют поксвирусы и вирус гепатита В.

У вирусов, капсиды которых имеют форму икосаэдра, вирусные капсидные белки способны к самосборке в плотно упакованные и высокоупорядоченные структуры. Затем вирусная нуклеиновая кислота (часто нуклеопротеид) проникает в уже сформированный капсид или скручивается вокруг него. Напротив, при сборке вирусных нуклеокапсидов со спиральным типом симметрии, как правило, нуклеиновая кислота служит каркасом, вокруг которого собираются вирусные капсидные белки.

На последнем этапе репродукции вирусы должны покинуть зараженную клетку и не связываться вновь с ее поверхностью. Многие вирусы выходят из клетки путем отпочковывания от клеточной мембраны, приобретая при этом внешнюю оболочку. Избыток вирусных поверхностных белков способствует насыщению мембранных рецепторов клетки, препятствуя тем самым повторной адсорбции вируса. У некоторых вирусов поверхностные белки обладают ферментативной активностью и разрушают мембранные рецепторы клетки. Например, вирус гриппа синтезирует гликопротеид с нейраминидазной активностью, отщепляющий остаток сиаловой кислоты от гликопротеидов и гликолипидов клеточной мембраны. Нуклеокапсиды герпесвирусов покрываются внешней оболочкой при отпочковывании от внутренней мембраны ядерной оболочки. Далее их созревание идет двумя путями:

1. вирусы попадают в цитоплазматические пузырьки и после слияния мембраны пузырька с клеточной мембраной выходят во внеклеточное пространство, или
2. вирусы переходят в цитоплазму, утрачивают внешнюю оболочку и вновь приобретают ее в процессе отпочковывания от клеточной мембраны

Выход из клетки вирусов, не имеющих внешней оболочки, возможен только при условии гибели клетки и распада ее мембраны.

Точность репликации вирусного генома

В то время как деление клетки сопровождается удвоением ее генома и образованием двух новых клеток, вирусное потомство обычно состоит из 10 – 1000 зрелых вирусов и в 5 – 10 раз большего числа дефектных, не полностью собранных вирусов. При этом для вирусов характерна значительная изменчивость - появляются новые вирусные штаммы, которые не распознаются иммунной системой либо приобретают устойчивость к противовирусным препаратам.

Причины изменчивости в разных семействах вирусов неодинаковы. В целом при репликации вирусной нуклеиновой кислоты ошибки возникают чаще, чем при репликации клеточной ДНК. РНК-полимераза РНК-содержащих вирусов и обратная транскриптаза ретровирусов совершают значительно большее количество ошибок, чем ДНК-полимераза. У ДНК-содержащих вирусов ошибки, очевидно, обусловлены нарушением механизма репарации ДНК в зараженных клетках.

Сегментированный геном и обмен гомологичными участками генома между родственными вирусными штаммами (рекомбинация) способствуют изменчивости и образованию дефектных вирусов, например, при репродукции вируса гриппа. Дефектные вирусы, состоящие из пустых капсидов, а также вирусы, имеющие делеции или перестройки генома, образуются довольно часто, однако их патофизиологическое значение остается неясным.

Другие вирусные гены

Геномы многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов включают гены, кодирующие белки, которые напрямую не участвуют в репликации, сборке вирусов или в регуляции транскрипции вирусных генов.

Большинство этих белков относятся к одному из четырех классов:

• белки, прямо или косвенно изменяющие процессы клеточной пролиферации
• белки, которые подавляют синтез клеточных ДНК, РНК и белков, обеспечивая эффективную транскрипцию и трансляцию вирусных мРНК
• белки, которые способствуют выживанию клетки и угнетают апоптоз, что дает время для созревания вирусов и выхода их из зараженной клетки
• белки, которые подавляют воспалительную реакцию и иммунный ответ хозяина

Таким образом, взаимодействие вируса с клеткой и организмом чрезвычайно сложно, и в современной вирусологии ему уделяется все большее внимание.

Тропность вирусов к клеткам

Каждый вирус способен репродуцироваться только в клетках определенного типа.

Тропность вируса определяется, главным образом, наличием на клеточной поверхности специфических рецепторов, обусловливающих адсорбцию и проникновение вируса в клетку. Кроме того, для репродукции вируса необходимо определенное состояние клеточного транскрипционного аппарата. Для транскрипции ДНК-содержащих вирусов, например, необходимы не только клеточная РНК-полимераза II и другие основные компоненты транскрипционного аппарата, но и различные активаторы, в частности факторы транскрипции, состав которых различается в клетках разных тканей, в разные фазы клеточного цикла, в покоящихся и пролиферирующих клетках.

В некоторых зараженных клетках не происходит репродукции паповавирусов и герпесвирусов, и эти вирусы сохраняются в латентном состоянии. Так, вирус папилломы человека заражает клетки базального слоя эпидермиса, однако репродукция вирусов происходит только после превращения зараженных клеток в кератиноциты.

Репродукция вируса простого герпеса, находящегося в латентном состоянии в нейронах ганглиев (тройничных, крестцовых, ганглиев блуждающего нерва), начинается только при воздействии внешних факторов (таких, как лихорадка, повреждение кожи, психическая травма), инициирующих транскрипцию сверхранних вирусных генов.

В В-лимфоцитах, зараженных вирусом Эпштейна–Барр (семейство герпесвирусов), вначале синтезируется белок, стимулирующий пролиферацию клеток. Другой вирусный белок блокирует активацию лимфоцитов и репродукцию вируса, запускаемые системой внутриклеточной передачи сигнала с участием тирозинкиназы семейства Src. Этот блок каким-то образом преодолевается, когда зараженные лимфоциты оказываются вблизи эпителия ротоглотки. В результате репродукции вирус попадает в слюну и может передаваться другому человеку воздушно-капельным путем.

Цитопатическое действие вирусов и угнетение апоптоза

Репродукция большинства вирусов сопровождается подавлением синтеза клеточных ДНК, РНК и белков. Видимо, это необходимо для того, чтобы предотвратить или ограничить выработку интерферона и обеспечить собственную репродукцию вирусов прежде, чем в организме разовьется полноценный иммунный ответ. Чаще всего вирусы специфически угнетают синтез клеточных белков, нарушая образование инициаторного комплекса трансляции, поскольку для трансляции вирусных мРНК этот комплекс обычно не нужен. Например, протеаза 2А вируса полиомиелита расщепляет компонент инициаторного комплекса трансляции, который обеспечивает узнавание рибосомой 7-метилгуанозина на 5"-концах клеточных мРНК. Поскольку мРНК вируса полиомиелита содержит внутренний сайт связывания рибосомы (си. выше), для ее трансляции 5"-концевой 7-метилгуанозин не нужен.

Вирусы гриппа отщепляют 5"-концевые участки, содержащие 7-метилгуанозин, от созревающих клеточных мРНК и используют их в качестве праймера для синтеза вирусных мРНК.

У вируса простого герпеса один из белков матрикса вызывает быстрое разрушение клеточных мРНК.

Частое следствие подавления синтеза клеточных макромолекул – индукция апоптоза. Этот процесс может иметь важное значение для выхода вирусов из клетки (особенно в случае вирусов, не имеющих внешней оболочки), но некоторые вирусы приобрели гены или части генов, позволяющие им отсрочить апоптоз зараженной клетки. Так, некоторые аденовирусы и герпесвирусы кодируют белки, аналогичные клеточному белку Вс12, который подавляет апоптоз лимфоцитов. Кроме того, некоторые паповавирусы и аденовирусы содержат белки, нейтрализующие действие белка р53, вызывающего остановку клеточного цикла и апоптоз зараженной вирусом клетки.

Вирус и организм

Капсиды и внешние оболочки надежно защищают вирусные геномы, позволяя вирусам распространяться из клетки в клетку и передаваться от одного хозяина другому. Чаще всего вирусные инфекции передаются воздушно-капельным, контактным и алиментарным путями. Попав на кожу или слизистые, возбудитель заражает клетки эпителия или проникает в глубжележащие ткани. В дальнейшем происходит гематогенное, лимфогенное или нейрогенное распространение вируса. Еще один путь заражения – попадание возбудителя непосредственно в кровь. Так инфекция распространяется от человека к человеку, например при инъекциях, или от животных (включая членистоногих) к человеку, например при укусах.

Первичная вирусная инфекция

Продолжительность первичной вирусной инфекции обычно колеблется от нескольких дней до нескольких недель. На протяжении этого периода число вирусов в очагах инфекции сначала нарастает, а затем уменьшается, вплоть до полного исчезновения. Скорость изменения числа вирусов зависит от доступности очага для вируса и для иммунной системы, от способности вируса к репродукции в нем, а также от защитных факторов организма.

Энтеровирусы, ротавирусы, аденовирусы, вирусы эпидемического паротита, кори, краснухи, гриппа, простого герпеса и вирус varicella-zoster исчезают практически из всех очагов первичной инфекции в течение 3–4 нед. Некоторые из этих вирусов способны препятствовать развитию иммунного ответа, тогда первичная инфекция затягивается на несколько месяцев.

Первичная инфекция, обусловленная вирусами гепатитов В, С и D, вирусом Эпштейна–Барр, цитомегаловирусом, ВИЧ, вирусом папилломы человека и вирусом контагиозного моллюска, обычно длится более месяца. При заражении цитомегаловирусом ее продолжительность может составлять несколько месяцев, а при заражении ВИЧ, папилломавирусами и вирусом контагиозного моллюска – еще больше.

Хотя клинические проявления инфекции обусловлены размножением вируса, тяжесть болезни не всегда соответствует интенсивности вирусной репродукции. Например, даже при ограниченном поражении нервных клеток энтеровирусами, вирусами полиомиелита, бешенства, кори, эпидемического паротита и простого герпеса клинические проявления более выражены, чем при интенсивной репродукции этих вирусов на слизистых. Особенно тяжелое течение краснухи и цитомегаловирусной инфекции часто наблюдается при внутриутробном заражении.

Ликвидация первичной инфекции происходит с помощью иммунной системы и других защитных факторов. В результате перенесенной инфекции у людей, не страдающих иммунодефицитом, обычно формируется иммунитет, препятствующий рецидиву болезни или реинфекции. Однако иммунитет не предотвращает преходящего заражения слизистых при повторном контакте с вирусом.

Персистирующая и латентная вирусная инфекция

Некоторые вирусы вызывают персистирующую или латентную инфекцию. К ним относятся вирусы гепатитов В и С, бешенства, кори, ВИЧ, Т-лимфотропные вирусы человека, паповирусы, герпесвирусы, а также некоторые поксвирусы. РНК-содержащие вирусы способны снижать эффективность иммунного ответа за счет высокой изменчивости их геномов. В ходе первичной и персистирующей инфекции гены вирусов гепатита С и ВИЧ претерпевают существенные перестройки.

Поскольку репликация двухцепочечной ДНК (по сравнению с репликацией РНК) сопровождается меньшим числом ошибок, ДНК-содержащие вирусы, персистируя у человека, не подвергаются значительным изменениям. Паповавирусы и герпесвирусы способны длительно сохраняться в некоторых клетках в латентном состоянии, при котором они недоступны для иммунной системы.

Реактивация латентной герпетической и паповавирусной инфекции приводит к постоянному или периодическому выделению небольшого количества вирусов из организма здорового носителя. Иммунный ответ носителя в большинстве случаев предотвращает появление симптомов болезни, но не влияет на выделение этих вирусов в окружающую среду, что обеспечивает их распространение среди детей и восприимчивых взрослых и является причиной постоянной циркуляции возбудителей среди населения.

Вирус контагиозного моллюска – представитель семейства поксвирусов – вызывает пролиферацию и гипертрофию эпидермиса. Заболевание проявляется папулами розового цвета с пупковидным вдавлением в центре и может длиться несколько месяцев или лет. Гипертрофию тканей при других поксвирусных инфекциях объясняют наличием у возбудителей гомологов клеточных генов, кодирующих факторы роста, в том числе эпидермальный фактор роста, Однако геном вируса контагиозного моллюска не содержит последовательностей, гомологичных известным генам эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов. В то же время в геноме этого вируса присутствует ген, кодирующий гомолог провоспалительных хемокинов. Этот гомолог связываясь с рецепторами хемокинов, предотвращает воспаление. Кроме того, вирус содержит гомолог гена HLA класса I, продукт которого может подавлять цитотоксическое действие Т-лимфоцитов.

Персистирующая вирусная инфекция и злокачественные новообразования

Предполагается, что 10–20% злокачественных новообразований человека имеют вирусную этиологию. Большинство случаев печеночноклеточного рака вызвано вирусами гепатитов В и С, практически все случаи рака шейки матки – вирусами папилломы человека типов 16, 18, 31 и 33, рак носоглотки – вирусом Эпштейна–Барр, а Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых – Т-лимфотропным вирусом человека типа 1.

В основе гипотезы об этиологической роли вирусов гепатита в развитии печеночноклеточного рака лежат эпидемиологические исследования и эксперименты на грызунах, показавшие, что эта опухоль часто развивается на фоне хронического вирусного гепатита. Трансформация гепатоцитов происходит в результате встраивания ДНК вируса гепатита B в геномы зараженных клеток.

Предположение о роли вирусной инфекции в развитии рака шейки матки, рака носоглотки и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых основано на данных эпидемиологических исследований, постоянном присутствии вирусной ДНК в опухолевых клетках, способности вирусов вызывать трансформацию человеческих клеток в культуре, а также на патофизиологической связи некоторых вирусных генов, экспрессируемых в опухолевых клетках, с трансформирующими свойствами вирусов, демонстрируемыми in vitro.

Вирус Эпштейна-Барр – возбудитель лимфопролиферативного синдрома у больных с ослабленным иммунитетом, В- или Т-клеточных лимфом, некоторых разновидностей рака желудка, лейомиосарком у больных СПИДом и значительного числа случаев лимфогранулематоза. Установлено, что гены и белки вируса Эпштейна-Барр способны влиять на клеточную пролиферацию. Согласно последним данным, открытый недавно герпесвирус может вызывать саркому Капоши.

В процессе поиска методов профилактики и лечения инфекций, вызываемых предположительно онкогенными вирусами человека, накапливаются все новые доказательства вирусной этиологии многих злокачественных новообразований.

Противовирусный иммунитет

Неспецифические защитные механизмы

На первом этапе инфекции вирусу противостоят неспецифические защитные механизмы. Физическую защиту обеспечивают ороговевающий эпителий кожи и секреты, омывающие поверхность слизистых. После проникновения вируса внутрь клетки важную роль в обеспечении местного иммунитета играют интерфероны и другие цитокины, вырабатываемые зараженными клетками. Вирусные белки, экспрессируемые на клеточной поверхности в комплексе с антигенами HLA, служат мишенью для несущих соответствующие рецепторы Т-лимфоцитов. Гибель зараженных вирусом клеток сопровождается выделением цитокинов, медиаторов воспаления и антигенов, которые вызывают миграцию в очаг первичной инфекции лейкоцитов и развитие воспаления. Особое значение для сдерживания вирусной инфекции в первые дни после заражения имеют интерфероны и NK-лимфоциты. Гранулоциты и макрофаги обеспечивают фагоцитоз и разрушение вирусов, особенно после начала выработки антител.

Гуморальный и клеточный противовирусный иммунитет

К концу первой – началу второй недели после заражения наблюдается активация гуморального и клеточного иммунитета:

• появляются антитела к вирусу
• накапливаются специфичные к данному вирусу лимфоциты CD4 (Т-хелперы), ограниченные по HLA класса II, и лимфоциты CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), ограниченные по HLA класса I

Интенсивность иммунного ответа, от которой зависит скорость выздоровления, как правило, нарастает на протяжении второй и третьей недель после заражения. Кроме того, между второй и третьей неделями происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов (с IgM на IgG), и на поверхности слизистых появляются специфичные к данному вирусу IgA.

Антитела нейтрализуют вирусы, связываясь с их поверхностью и тем самым предотвращая адсорбцию вирусов на клеточной поверхности или их проникновение внутрь клетки. Нейтрализующая способность антител обычно усиливается в присутствии комплемента. Клетки, зараженные вирусами, имеющими внешнюю оболочку, обычно содержат гликопротеиды внешней оболочки вируса в составе клеточной мембраны. Такие клетки могут лизироваться антителами к вирусным гликопротеидам при участии комплемента.

Выработка антител и накопление лимфоцитов CD4 и CD8 обычно продолжаются в течение нескольких месяцев после первичной вирусной инфекции, а небольшое количество клеток памяти надолго сохраняется в организме.

При повторном контакте с вирусом клетки памяти начинают быстро пролиферировать, обеспечивая быструю выработку антител и препятствуя заражению тем же вирусом. Т-лимфоциты, вероятно, обеспечивают более кратковременную иммунологическую память, и поэтому вторичный клеточный иммунный ответ развивается медленнее, чем вторичный гуморальный ответ, особенно если между первичной инфекцией и повторным контактом с возбудителем прошло много лет.

Некоторые вирусы содержат факторы, помогающие преодолеть защитные механизмы:

• вирус-ассоциированные РНК аденовирусов препятствуют блокирующему действию интерферонов на синтез белка в зараженных клетках
• белок Е1А аденовирусов препятствует активации транскрипции некоторых генов в ответ на интерфероны
• белок ЕЗ аденовирусов предотвращает цитолиз, вызываемый FNO, и блокирует синтез HLA класса I в зараженной клетке
• белок ICP47 вируса простого герпеса и белок US11 цитомегаловируса блокируют представление антигенов с помощью HLA класса I

Механизмы подавления действия интерферонов, NK-лимфоцитов и лимфоцитов CD8 появились у многих вирусов в процессе эволюции, что отражает важность этих факторов для борьбы с вирусной инфекцией, а также свидетельствует об избыточности защитных факторов организма. Даже при блокировании вирусами одного или нескольких защитных факторов организм подавляющего большинства людей с нормальным иммунитетом способен успешно бороться с инфекцией.

Накоплено много сведений о значении специфического иммунитета для защиты от вирусной инфекции. Недостаточность клеточного иммунитета часто проявляется тяжелой первичной или рецидивирующей инфекцией, вызванной герпесвирусами (ДНК-содержащие вирусы). Устойчивость организма ко многим РНК-содержащим вирусам в значительной степени обусловлена антителами. Однако ослабление симптомов заболевания, вызванного герпесвирусами, на фоне лечения нормальными иммуноглобулинами говорит о важной роли антител в защите и от этой инфекции. И наоборот, Т-лимфоциты – важный фактор защиты от РНК-содержащих вирусов, что подтверждается, в частности, наличием цитотоксических лимфоцитов CD8, несущих рецепторы к белку NP (нуклеопротеид) вируса гриппа. Дефицит одного из защитных факторов, таких, как интерферон, NK-лимфоциты, В-лимфоциты или Т-лимфоциты, в большинстве случаев компенсируется другими.

Факторы, обусловливающие устойчивость к вирусным инфекциям, иногда оказывают повреждающее действие на органы и ткани, внося вклад в развитие патологических проявлений инфекции. Воспалительная реакция, необходимая для эффективного подавления возбудителя в очагах инфекции, одновременно вызывает гибель клеток и участвует в патогенезе местных и общих симптомов болезни. Вирусная инфекция может приводить и к аутоиммунному поражению нервных или других клеток. Предполагают, что такое действие отчасти обусловлено перекрестными реакциями между вирусными и клеточными антигенами. Хотя такие реакции воспроизведены в экспериментах на животных, их роль в развитии аутоиммунных нарушений при первичной или рецидивирующей вирусных инфекциях у человека не установлена.

Интерфероны

Все клетки человеческого организма в ответ на вирусную инфекцию способны вырабатывать интерфероны α или β. Мощным индуктором синтеза этих интерферонов является двухцепочечная РНК, поэтому РНК-содержащие вирусы активируют синтез сильнее, чем ДНК-содержащие. Интерферон γ вырабатывается главным образом NK-лимфоцитами и Т-лимфоцитами под действием ИЛ-12. Интерфероны α и β связываются с рецепторами интерферона α, в то время как интерферон γ - с другими, но сходными рецепторами. В последующей внутриклеточной передаче сигнала участвуют сопряженные с рецепторами Янус-киназы и факторы транскрипции STAT. Янус-киназы фосфорилируют некоторые остатки тирозина факторов транскрипции, после чего активированные факторы транскрипции переносятся в ядро и индуцируют транскрипцию специфических клеточных генов.

Интерферон подавляет репродукцию вирусов, воздействуя на транскрипцию вирусных геномов тремя различными способами.

• первый способ состоит в индукции синтеза 2",5"-олигоаденилатсинтетазы. В присутствии двухцепочечной РНК 2",5"-олигоаденилатсинтетаза полимеризует АТФ с образованием 2",5"-олигоаденилатов, которые в свою очередь активируют рибонуклеазу L, разрушающую одноцепочечные РНК
• второй способ заключается в индукции синтеза протеинкиназы PKR. Эта протеинкиназа, которая также активируется двухцепочечной РНК, путем фосфорилирования блокирует фактор инициации трансляции eIF2α, что приводит к подавлению синтеза белка в зараженной клетке
• В основе третьего способа лежит индукция синтеза белков Мх, обладающих ГТФазной активностью и имеющих особое значение для подавления репродукции вирусов гриппа и везикулярного стоматита

Интерфероны действуют неизбирательно, блокируя синтез не только вирусных, но и клеточных РНК и белков, что, вероятно, и приводит к гибели зараженной клетки.